Descubren cómo el cáncer puede resistir la inmunoterapia

En las últimas décadas, la oncología moderna ha logrado importantes avances, entre ellos la inmunoterapia, un tratamiento que aprovecha las propias células del sistema inmune para combatir el cáncer. Sin embargo, todavía existen numerosos interrogantes sobre los mecanismos que permiten a los tumores resistir estas defensas.

Para los oncólogos, una de las principales incógnitas era entender por qué los interferones, unas proteínas que activan el sistema inmunitario para combatir las células tumorales, pueden terminar favoreciendo el crecimiento del cáncer cuando permanecen activos durante un tiempo prolongado.

Un equipo del Instituto Salk, en California, Estados Unidos, descubrió el mecanismo que podría explicar esta transformación. Los resultados, publicados en la revista Science, señalan a las mitocondrias, las estructuras encargadas de producir la energía que necesitan las células, como protagonistas de este proceso.

Cómo responde el sistema inmune ante un tumor

Para combatir un tumor, el organismo libera interferones, proteínas que ayudan a activar y reclutar células inmunitarias, como las células T y B, para atacar las células cancerosas.

Este mecanismo constituye una defensa fundamental contra el cáncer. Sin embargo, la exposición prolongada a los interferones puede tener el efecto contrario.

Durante la investigación, los científicos descubrieron que la exposición crónica a estas moléculas altera el funcionamiento de las células tumorales. Este estrés prolongado provoca que el material genético de las mitocondrias, conocido como ADNmt, se filtre hacia el interior de la célula y desencadene una serie de respuestas que pueden favorecer al tumor.

Para estudiar cómo los interferones afectan a las mitocondrias, el equipo expuso células de melanoma a dos tipos de estas proteínas, los interferones de tipo I y de tipo II, durante períodos agudos y crónicos. Los investigadores observaron que, cuando la exposición era breve, las mitocondrias no presentaban alteraciones significativas. En cambio, cuando la exposición se prolongaba, se producían cambios medibles en su función energética.

Posteriormente, los científicos trasplantaron células de melanoma a modelos de ratón y comprobaron que la exposición crónica al interferón II potenciaba el crecimiento tumoral.

"La razón por la que los interferones, que inicialmente son anticancerígenos, pueden volverse pro-cáncer ha sido una gran incógnita en este campo", explicó Gerald Shadel, profesor de Ciencias Biomédicas en Salk y autor del estudio. "Nuestro estudio revela una razón fundamental por la que los interferones pasan de ser 'buenos' a 'malos', así como la manera en que podemos prevenir este cambio para obtener ventajas terapéuticas en el futuro", añadió el profesor.

Los investigadores continuaron analizando los mecanismos celulares que explican el aumento del crecimiento tumoral y descubrieron que, cuando el material genético mitocondrial abandona las mitocondrias, se activa una reacción en cadena que culmina en la producción masiva de un lípido llamado prostaglandina E2.

Esta sustancia funciona como un potente "apagador" de la respuesta inmune, debilitando las defensas del organismo y permitiendo que el tumor avance con mayor facilidad.

Un posible avance frente a la resistencia a la inmunoterapia

La investigación no solo aporta respuestas a una incógnita fundamental de la biología del cáncer, sino que también señala una posible vía para abordar uno de los grandes desafíos de la medicina actual: la resistencia a los tratamientos de inmunoterapia, entre ellos los fármacos anti-PD1.

"La exposición crónica al interferón es un factor importante en la resistencia a la inmunoterapia", afirmó Melissa Johnson, estudiante de posgrado e investigadora, y autora del estudio. "Nos preguntábamos si las células cancerosas que se volvieron resistentes a la terapia anti-PD1 y estaban sobre expresando la vía inmunosupresora centrada en las mitocondrias que identificamos, y si esa vía es un objetivo viable para combatir la resistencia a la inmunoterapia", explicó Johnson.

Para comprobar la validez de sus hallazgos, los investigadores bloquearon la producción de prostaglandina E2 en modelos de ratón con melanoma resistente a la terapia.

Los resultados fueron contundentes: al desactivar este "escudo químico", el sistema inmunitario recuperó su capacidad para detectar y destruir las células cancerosas. En el 90% de los casos, los tumores remitieron por completo y no volvieron a reproducirse, lo que supone un prometedor punto de partida para el desarrollo de nuevos tratamientos combinados en humanos.

Los hallazgos apuntan, además, a un posible camino para futuras aplicaciones clínicas, aunque todavía será necesario realizar nuevas investigaciones para determinar si esta estrategia puede trasladarse con éxito a pacientes. El descubrimiento podría contribuir a mantener activa la respuesta del sistema inmune contra el cáncer y abrir nuevas alternativas frente a los casos de resistencia a la inmunoterapia.